Ph Notypage De La R Paration De L Adn De Lign Es Xeroderma Pigmentosum Par Un Test In Vitro Multiparam Trique
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Phénotypage de la réparation de l'ADN de lignées Xeroderma pigmentosum, par un test in vitro multiparamétrique
L'ADN subit en permanence des agressions modifiant l'information pour laquelle il code. Plusieurs mécanismes, dont la réparation par excision de bases (BER) et la réparation par excision de nucléotides (NER), permettent à la cellule de restaurer la séquence de l'ADN. Le Xeroderma pigmentosum est une maladie caractérisée par une déficience pour la réparation par la voie NER. L'objectif de ce travail était de proposer un test fiable et rapide pour le diagnostic de cette maladie comme alternative au test existant, l'UDS. Les activités de réparation de l'ADN de lignées XP ont été quantifiées à l'aide de tests in vitro miniaturisés et multiparamétriques afin d'établir les phénotypes de réparation de l'ADN de cellules déficientes pour la protéine XPA ou XPC. L'avantage des tests utilisés dans cette étude réside dans la mesure conjointe soit de l'excision soit de l'excision-resynthèse (ER) de plusieurs lésions à partir d'un seul lysat cellulaire. Nous montrons que l'importance relative de l'ES des différentes lésions dépend fortement de la concentration protéique du lysat nucléaire testé. Ainsi, lorsque la concentration protéique augmente, il devient possible de discriminer le phénotype XP du phénotype témoin, ce qui est impossible en dessous d'une concentration seuil. D'autre part, alors que l'irradiation des cellules témoins aux UVB stimule leurs activités de réparation, cet effet n'est pas observé pour les cellules XP. Cette étude apporte donc de nouvelles informations quant aux rôles des protéines XPA et XPC lors des mécanismes de réparation BER et NER et souligne la complexité des régulations mises en jeu.
Phénotypage de la réparation de l'ADN de lignées Xeroderma pigmentosum, par un test in vitro multiparamétrique
L'ADN subit en permanence des agressions modifiant l'information pour laquelle il code. Plusieurs mécanismes, dont la réparation par excision de bases (BER) et la réparation par excision de nucléotides (NER), permettent à la cellule de restaurer la séquence de l'ADN. Le Xeroderma pigmentosum est une maladie caractérisée par une déficience pour la réparation par la voie NER. L'objectif de ce travail était de proposer un test fiable et rapide pour le diagnostic de cette maladie comme alternative au test existant, l'UDS. Les activités de réparation de l'ADN de lignées XP ont été quantifiées à l'aide de tests in vitro miniaturisés et multiparamétriques afin d'établir les phénotypes de réparation de l'ADN de cellules déficientes pour la protéine XPA ou XPC. L'avantage des tests utilisés dans cette étude réside dans la mesure conjointe soit de l'excision soit de l'excision-resynthèse (ER) de plusieurs lésions à partir d'un seul lysat cellulaire. Nous montrons que l'importance relative de l'ES des différentes lésions dépend fortement de la concentration protéique du lysat nucléaire testé. Ainsi, lorsque la concentration protéique augmente, il devient possible de discriminer le phénotype XP du phénotype témoin, ce qui est impossible en dessous d'une concentration seuil. D'autre part, alors que l'irradiation des cellules témoins aux UVB stimule leurs activités de réparation, cet effet n'est pas observé pour les cellules XP. Cette étude apporte donc de nouvelles informations quant aux rôles des protéines XPA et XPC lors des mécanismes de réparation BER et NER et souligne la complexité des régulations mises en jeu.
LES SYNDROMES DU XERODERMA PIGMENTOSUM ET DE LA TRICHOTHIODYSTROPHIE
PRESERVER L'INTEGRITE DU GENOME FACE AUX EFFETS DELETERES DES AGENTS EXTERIEURS EST UN PROBLEME FONDAMENTAL AUQUEL TOUT ORGANISME VIVANT EST CONFRONTE. LES ULTRAVIOLETS (UV) SONT L'UN DE CES AGENTS ET ILS INDUISENT DEUX TYPES DE LESIONS MAJORITAIRES SUR L'ADN: LES CPD ET LES 6-4PP. CES LESIONS PEUVENT INTERFERER AVEC LES PROCESSUS CELLULAIRES, COMME LA TRANSCRIPTION OU LA REPLICATION MENANT A LA MORT DE LA CELLULE OU A LA CANCEROGENESE. IL EST DONC IMPERATIF POUR LA CELLULE DE REPARER CES LESIONS. POUR CELA LE SYSTEME MAJEURE UBIQUITAIRE EST LA REPARATION DE L'ADN PAR EXCISION ET RESYNTHESE DE NUCLEOTIDE (NER). CETTE THESE DONNE DE NOUVELLES INFORMATIONS POUR MIEUX COMPRENDRE LES MANIFESTATIONS CLINIQUES DE DEUX MALADIES GENETIQUES HUMAINES PRESENTANT UNE SENSIBILITE AUX UV ET UN DEFAUT DANS LA NER, LE XERODERMA PIGMENTOSUM (XP) QUI PRESENTE DES CANCERS CUTANES, ET LA TRICHOTHIODYSTROPHIE (TTD) QUI NE DEVELOPPE PAS DE TELS CANCERS: A) DES EXPERIENCES DE TRANSFERT DE GENES PROUVENT L'IMPLICATION DU GENE XPD/ERCC2 DANS LE DEFAUT DE NER CHEZ LES MALADES XP DU GROUPE D ET CHEZ LES MALADES TTD DU GROUPE TTD/XP-D ; B) UN NOUVEAU TEST DE COMPLEMENTATION NOUS A PERMIS DE CONFIRMER L'EXISTENCE DE DEUX NOUVEAUX GROUPES DE COMPLEMENTATION TTD ; C) L'ETUDE DE LA REPARATION SPECIFIQUE DES CPD ET DES 6-4PP, PAR UNE APPROCHE ENZYMATIQUE ET IMMUNOLOGIQUE, MONTRE UNE REPARATION NORMALE DES 6-4PP ET UNE REPARATION ANORMALE DES CPD DANS LES CELLULES TTD, ALORS QUE LA REPARATION DE CES DEUX LESIONS EST DEFICIENTE DANS LES CELLULES XP. CES PROPRIETES DE REPARATION DANS LES CELLULES TTD, NOUS ONT PERMIS DE REEVALUER LES OUTILS DE MESURE DE LA NER ET D'ACQUERIR UNE MEILLEURE COMPREHENSION DES MECANISMES FONDAMENTAUX DE LA REPARATION. LA DIFFERENCE DE REPARATION DES 6-4PP, POUR CES DEUX MALADIES GENETIQUEMENT LIEES, SUPPORTE LA VALIDATION DE L'EVENEMENT MOLECULAIRE PRIMAIRE QUI FAVORISE XP A DEVELOPPER DES CANCERS CUTANES