The Functional Study Of The Asymmetric Specific Element Of The Nodal Gene During The Early Mouse Development
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The Functional Study of the Asymmetric Specific Element of the Nodal Gene During the Early Mouse Development
Le travail décrit dans ce manuscrit est une étude du fonctionnement de la voie de signalisation du facteur de type TGF-beta Nodal pendant l'embryogenèse précoce de la souris. Ce travail est centré sur l'analyse de l'activité de l'ASE, une séquence régulatrice du gène Nodal. Cette séquence est une cible de la voie de signalisation Smad2,3, qui transduit le signal Nodal, et permet donc au gène Nodal d'amplifier sa propre expression. Des lignées transgéniques où l'expression de protéines fluorescentes est placée sous le contrôle de l'ASE avaient été générées au laboratoire. La caractérisation de ces lignées et leur comparaison avec d'autres lignées transgéniques a permis de les valider en tant que lignées rapportrices de l'activité de =l'élément régulateur ASE. Une lignée ASE-YFP a été retenue pour la suite de l'étude. L'analyse du profil d'expression du transgène a révélé qu'il est actif dès les stades pré-implantatoires. Ceci a suggéré implication de l'ASE dans l'initiation de l'expression de Nodal. Entre E3,5 et E4,5, nous avons observé que l'expansion de l'activité du transgène passe par des périodes alternées de relative stabilité et d'accroissement rapide. Deux courtes périodes de propagation rapide de l'activité de l'ASE semblent correspondre à la différenciation de l'endoderme primitif et à l'implantation, deux événements majeurs du développement embryonnaire à ces stades. L'observation que le transgène ASE-YFP à E3,5 est exprimé façon poivre et sel dans les cellules de l'ICM a soulevé une interrogation quand aux destins relatifs des deux populations de cellules ainsi identifiées au sein de ce tissu pluripotent. Des études de co-marquage ont permis de montrer que l'activité du transgène ASE-YFP marque indifféremment aussi bien des précurseurs de l'épiblaste, qui expriment le facteur de pluripotence Nanog, que des précurseurs de l'endoderme primitif, qui expriment Gata4. Cependant, les co-marquages réalisés après la formation de l'endoderme primitif indiquent qu'au sein de l'épiblaste l'expansion du nombre de cellules exprimant le transgène ASE-YFP est concomitante d'une diminution du nombre de cellules exprimant Nanog. De façon intéressante, le pool des cellules co-exprimant Nanog et le transgène ASE-YFP décroît plus lentement que la population des cellules exprimant Nanog seul. Ceci apporte un éclairage nouveau aux données impliquant la signalisation Nodal dans le maintien de la pluripotence, et suggère que l'activité de la voie de signalisation de Nodal et le facteur Nanog, pourraient être liés via l'ASE au sein d'une même boucle de régulation.Enfin, la régulation de l'ASE aux stades pré et péri-implantatoires a été étudiée par une approche combinant génétique et inhibition pharmacologique. L'utilisation d'un inhibiteur spécifique des récepteurs ALK4, 5, 7 qui normalement participent à l'activation de Smad2,3, a permis de démontrer que l'activation du transgène est bien dépendante de cette voie de signalisation à ces stades. Cependant, le maintien de l'activité du transgène ASE-YFP en contexte mutant pour Nodal indique qu'un autre ligand que Nodal contribue alors à l'activité de la voie. De même, le maintien de l'activité du transgène en contexte mutant pour Foxh1, l'effecteur classique de Smad2,3 dans l'épiblaste, confirme que d'autres acteurs que ceux déjà identifiés sont impliqués dans l'activité de la voie Smad2,3 à ces stades. Il est à noter que l'extinction du transgène par l'inhibiteur pharmacologique ne s'accompagne pour les embryons traités d'aucun effet visible sur leur croissance ou leur physiologie. L'ensemble de ces travaux précise la façon dont Nodal est exprimé et régulé aux stades pré et péri-implantatoires mais pose in fine la question du rôle de cette molécule et de sa voie de signalisation à ces stades.
Left-Right Asymmetry in Vertebrate Development
Author: M.L. López-Gracia
language: en
Publisher: Springer Science & Business Media
Release Date: 2007-02-03
Externally the vertebrate body plan presents a bilateral symmetry in relation to the midline. However, inside the body the distribution of the visceral organs follows a very particular pattern that is not symmetrical in relation to the midline. The last 10 years have seen remarkable advances in our understanding of how the internal asymmetries typical of the vertebrate body are established and controlled. The use of different development models has permitted to uncover fascinating ways of creating asymmetry, like the activity of the nodal cilia. A host of studies has also unravelled the involvement of many genes in the left right patterning pathway. Based on this knowledge the genetic basis of human laterality defects are beginning to be revealed. It is a major challenge now to understand how all these genes control left right development as well as the complex set of interactions established between them.
Formation of the Heart and its Regulation
Author: Robert J. Tomanek
language: en
Publisher: Springer Science & Business Media
Release Date: 2012-12-06
The `Formation of the Heart and its Regulation` reviews in considerable detail the major events in heart development and their control via genes, cell-cell interactions, growth factors and other contributing elements. In addition, there is an extensive and useful overview of the field of heart development taken as a whole. The book will appeal to all students and researchers working on cardiovascular development and to pediatric cardiologists.