Implication Des Prot Ines Irp Iron Regulatory Protein Dans Le M Tabolisme Du Fer Chez Les Animaux
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Modulation de l'activité des Iron regulatory proteins par divers mécanismes
L'homéostasie du fer est assurée chez les métazoaires au niveau post-transcriptionnel par le système IRE (Iron Responsive Elemenf)/IRP (Iron Responsive Proteins). Les IRP sont des protéines cytosoliques interagissant avec des motifs IRE de l'ARN messager de certaines protéines. En présence de fer, IRP1 intègre un centre [4Fe-4S] et acquiert une activité aconitase, alors qu'IRP2 est rapidement dégradée par le protéasome. IRP1 humaine produite dans la levure Saccharomyces cerevisiae interagit avec les thiorédoxines, suggérant un nouveau mécanisme de régulation de son activité. Un peptide de 73 acides aminés présent dans IRP2 a été décrit comme le senseur de fer intracellulaire responsable de l'adressage de la protéine au protéasome en présence de fer. Ce fragment a été produit, purifié, et son interaction potentielle avec le fer a été analysée. Les résultats obtenus remettent en cause le mécanisme moléculaire de régulation d'IRP2 par le fer. IRP2 et IRP2 dépourvue du fragment spécifique de 73 acides aminés ont été sur-produites dans des cellules mammifères pour en étudier la dégradation. Sans excès de fer dans le milieu de culture, l'implication des lysosomes dans la dégradation de ces deux protéines a été mise en évidence. Enfin, l'effet de certaines situations de stress sur l'activité des IRP a été analysé. Les différents résultats obtenus illustrent la variété des mécanismes observés suivant les types de stress appliqués. L'analyse de la modulation de l'activité des IRP dans divers contextes a permis de mettre en évidence des mécanismes spécifiques d'IRP1 ou IRP2 apportant de nouveaux éléments pour la compréhension du mode de régulation de l'homéostasie du fer.
INTERACTION FER ET HEPATOCYTES EN CULTURE
DE NOMBREUSES INCONNUES SUBSISTENT DANS LE CADRE DE L'HEMOCHROMATOSE GENETIQUE (HG) OU UNE SURCHARGE HEPATOCYTAIRE EN FER EST OBSERVEE. EN EFFET, LE GENE RESPONSABLE DE CETTE MALADIE N'EST TOUJOURS PAS CARACTERISE, LES MODIFICATIONS DE L'EXPRESSION DES PROTEINES DU METABOLISME DU FER LORS DE LA SURCHARGE NE SONT PAS CLAIREMENT DEFINIES ET ENFIN, LES MECANISMES IMPLIQUES DANS LE DEVELOPPEMENT DU CARCINOME HEPATOCELLULAIRE RESTENT A PRECISER. AFIN D'APPORTER DES ELEMENTS DE REPONSE A CERTAINES DE CES INCONNUES, NOUS AVONS DEVELOPPE DES MODELES CELLULAIRES DE SURCHARGE EN FER FAISANT APPEL A DES CULTURES PRIMAIRES D'HEPATOCYTES ET A UNE LIGNEE D'HEPATOME DIFFERENCIEE. NOUS AVONS AINSI MONTRE QUE LES HEPATOCYTES HUMAINS NORMAUX ET LES CELLULES D'HEPATOME HUMAIN HEPG2 REPONDENT AU FER DE MANIERE SIMILAIRE A CELLE OBSERVEE IN VIVO AU COURS DE L'HG EN AUGMENTANT L'EXPRESSION DE LA FERRITINE ET EN DIMINUANT L'EXPRESSION DU RECEPTEUR DE LA TRANSFERRINE. DANS LES CELLULES HEPG2, LA REGULATION DE L'EXPRESSION DE LA FERRITINE S'EXERCE AU NIVEAU TRADUCTIONNEL ALORS QUE DANS LES HEPATOCYTES HUMAINS, CETTE PROTEINE EST REGULEE TRANSCRIPTIONNELLEMENT ET/OU POST-TRANSCRIPTIONNELLEMENT. LA REGULATION DE L'EXPRESSION DU RECEPTEUR DE LA TRANSFERRINE SE SITUE AU NIVEAU TRANSCRIPTIONNEL ET/OU POST-TRANSCRIPTIONNEL DANS LES DEUX MODELES DE CULTURE. LE FER ENTRAINE UNE DIMINUTION DE L'AFFINITE DE L'IRON REGULATORY FACTOR (IRF) POUR L'IRON RESPONSIVE ELEMENT (IRE). ALORS QUE DANS LES CELLULES HEPG2, L'IRF EST REGULE POST-TRADUCTIONNELLEMENT PAR UNE MODIFICATION DE SON AFFINITE, LE MECANISME DE REGULATION SEMBLE PLUS COMPLEXE DANS LES HEPATOCYTES HUMAINS ET S'EXERCERAIT AU NIVEAU TRADUCTIONNEL ET/OU POST-TRADUCTIONNEL. NOUS AVONS EGALEMENT DEMONTRE QUE LE FER ENTRAINE UNE INDUCTION DE L'ONCOGENE C-MYC DANS LES HEPATOCYTES EN CULTURE PRIMAIRE ET POURRAIT JOUER UN ROLE DANS LA CARCINOGENESE HEPATIQUE. ENFIN, NOUS AVONS MIS EN EVIDENCE L'EFFET PROTECTEUR D'UNE CHELATEUR DU FER, LA PYOVERDINE PF, VIS-A-VIS DE LA SURCHARGE EN FER DANS DES CULTURES D'HEPATOCYTES DE RAT. IL APPARAIT DONC QUE LES HEPATOCYTES EN CULTURE PRIMAIRE CONSTITUENT UN MODELE TOUT A FAIT APPROPRIE POUR L'ETUDE DES MECANISMES IMPLIQUES AU NIVEAU HEPATOCYTAIRE DANS LA PHYSIOPATHOLOGIE DE L'HG
Elucidating the Role of Mitoferrin (Mfrn), Iron Regulatory Proteins (IRP1 and IRP2) and Hephaestin (Heph) in Iron Metabolism by TagSNP and Protein-protein Interaction (PPI) Analysis
"Precisely how Hephaestin (Heph) facilitate iron release from cells is poorly understood. The work of this thesis tried to establish the role of different iron metabolic proteins, Mitoferrin (Mfrn), IRPs and Heph in iron homeostasis." -- Abstract, page 2.