Identification Des Parametres Impliques Dans La Dynamique Bactericide In Vivo Des Antibiotiques Impact Sur L Optimisation De Leur Mode D Administration Sur Un Modele D Endocardite Experimentale
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IDENTIFICATION DES PARAMETRES IMPLIQUES DANS LA DYNAMIQUE BACTERICIDE IN VIVO DES ANTIBIOTIQUES. IMPACT SUR L'OPTIMISATION DE LEUR MODE D'ADMINISTRATION SUR UN MODELE D'ENDOCARDITE EXPERIMENTALE
TROIS QUESTIONS ONT ETE ABORDEES SUR LE MODELE D'ENDOCARDITE EXPERIMENTALE DU LAPIN, DANS LA PERSPECTIVE DU TRAITEMENT DES INFECTIONS SEVERES A GRAM-NEGATIFS: 1) LES PARAMETRES PREDICTIFS DE LA FAISABILITE DE LA DOSE UNIQUOTIDIENNE SONT DIFFERENTS SELON QU'IL S'AGIT D'AMINOSIDES, DE B-LACTAMINES OU DE QUINOLONES. LES ANTIBIOTIQUES CONCENTRATION-DEPENDANTS, COMME LES AMINOSIDES SONT UTILISABLES MALGRE LEUR DEMI-VIE COURTE, GRACE A LEUR GRANDE VITESSE DE BACTERICIDIE. A L'OPPOSE, LES B-LACTAMINES NECESSITENT UNE DEMI-VIE LONGUE, DU FAIT DE LEUR VITESSE DE BACTERICIDIE REDUITE. LES QUINOLONES OCCUPENT UNE POSITION INTERMEDIAIRE; 2) SUR LE MODELE D'ENDOCARDITE A E. CLOACAE, ET MALGRE DES CMI IDENTIQUES, LA MEME DOSE D'AMINOSIDE EST RESPONSABLE D'UNE BACTERICIDIE DIFFERENTE D'UNE SOUCHE A L'AUTRE EN FONCTION DE LA VITESSE DE BACTERICIDIE IN VITRO; 3) SUR LE MODELE D'ENDOCARDITE A S. MARCESCENS, ET MALGRE DES CMI SIMILAIRES, LES AMINOASIDES TESTES (GENTAMICINE, TOBRAMYCINE, AMIKACINE) ONT UNE ACTIVITE IN VIVO DIFFERENTE EN FONCTION DE LA MOLECULE TESTEE ET DE SON MODE D'ADMINISTRATION (BOLUS UNIQUE OU PERFUSION CONTINUE). LA PERFUSION CONTINUE SUR 24 H PERMET DE DEFINIR POUR CHAQUE MOLECULE UNE CONCENTRATION SERIQUE CRITIQUE AU-DESSOUS DE LAQUELLE AUCUNE ACTIVITE BACTERICIDE N'EST RETROUVEE IN VIVO APRES 24 HEURES
Développement d'un modèle in vitro dynamique innovant pour l'optimisation des schémas thérapeutiques des antibiotiques
Parmi les stratégies d'amélioration des traitements des infections bactériennes chroniques, visant à accroître l'activité bactéricide ou à limiter la sélection de résistances, le développement de combinaisons d'antibiotiques existants constitue une stratégie prometteuse. L'objectif de cette thèse était d'évaluer l'efficacité d'une combinaison d'antibiotiques sur un biofilm bactérien dans un système in vitro dynamique qui permet de simuler les concentrations d'antibiotiques observées chez les patients traités. Nous avons montré que pour des infections complexes dues à de fortes charges bactériennes ou à la présence d'un biofilm, les études dans le système in vitro dynamique menées sur plusieurs jours apportaient plus d'informations sur l'efficacité d'une combinaison d'antibiotiques que des techniques standardisées menées avec des concentrations d'antibiotiques stables au cours du temps. Nous avons aussi montré que sur un biofilm, même si certaines associations n'ont pas d'impact sur la biomasse du biofilm elles permettent en revanche de maintenir des populations moins sensibles aux antibiotiques à des seuils relativement bas, alors que les mêmes antibiotiques utilisés seuls favorisent l'émergence de résistances au cours du traitement. Enfin, des essais préliminaires pour mimer des infections comme les mammites bovines ou les cystites ont montré que ce système pouvait être plus largement utilisé pour l'optimisation des schémas thérapeutiques en médecine humaine et en médecine vétérinaire.
Impact de la taille de l'inoculum bactérien sur l'efficacité d'un traitement antibiotique
Dans un contexte d'usage raisonné des antibiotiques lié au développement des résistances bactériennes, il est pertinent de chercher à optimiser les profils d'exposition plasmatique qui conduiraient à la meilleure efficacité de l'antibiotique sur les bactéries pathogènes. La charge bactérienne n'est pas stationnaire tout au long du développement d'une infection, mais elle augmente spontanément ou diminue avec un traitement antibactérien efficace. L'objectif de cette thèse était d'évaluer l'influence de la variation de la charge bactérienne sur l'efficacité des antibiotiques et du système immunitaire.Au cours d'un premier travail, nous avons montré que dans les conditions de réalisation de tests de sensibilité in vitro (détermination de CMI), une dégradation de certains antibiotiques se produisait, d'amplitude variable selon les molécules testées. Cette dégradation peut être responsable d'une augmentation des valeurs de CMI et de CMB. Les variations observées étaient cependant inférieures à une dilution au demi dans une gamme de concentrations. Cette dégradation ne devrait pas avoir d'impact significatif sur les résultats des tests de sensibilité aux antibiotiques concernés, excepté dans des cas particuliers comme des pathogènes à croissance très lente. Dans un deuxième travail, nous avons étudié in vitro chez E. coli et S. aureus l'effet de la taille de l'inoculum bactérien sur l'activité bactéricide de 2 céphalosporines, la céphalexine et le cefprozil. Nous avons observé une diminution de l'activité bactéricide des 2 céphalosporines avec l'augmentation de la taille de l'inoculum chez E. coli et S. aureus. Nous avons également montré une efficacité et une puissance moins importante des 2 céphalosporines sur S. aureus par rapport à E coli.Dans un troisième temps, nous avons développé un système incluant les trois composantes suivantes : une bactérie - S. aureus -, des cellules du système immunitaire - des macrophages murins issus de la moelle osseuse - et un antibiotique -la céphalexine-. Dans ce système, nous avons fait varier la taille de l'inoculum bactérien de départ ainsi les concentrations en antibiotique. Une augmentation de la phagocytose bactérienne et de la mortalité des macrophages ont été observées avec l'augmentation de la charge bactérienne. L'activité bactéricide des macrophages était saturable et en présence d'une charge bactérienne trop importante, une partie des macrophages sont devenus un réservoir de S. aureus phagocytés. En présence de la céphalexine, qui a une distribution exclusivement extracellulaire, les quantités de bactéries extracellulaires, " candidates " à la phagocytose, ont diminué. Ainsi, en présence de céphalexine et pour les charges bactériennes initiales les plus faibles, les capacités de survie et de bactéricidie des macrophages ont été préservées. Cette action n'a cependant plus été visible en présence de gros inocula bactériens pour lesquels l'action limitée de la céphalexine n'a pas permis de prévenir la saturation des macrophages et ses conséquences. Le modèle à trois composantes que nous avons développé constitue une première étape dans le développement de modèles in vitro qui associent des éléments de l'immunité innée aux modèles pharmacologiques classiques bactéries/antibiotiques, avec l'objectif d'optimiser l'évaluation préclinique de molécules antibactériennes.