Synth Se Tude Des Relations Structure Activit D Inhibiteurs S Lectifs De La Phospholipase A2 De Groupe Ii Toxicit Et Mod Lisation Mol Culaire
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Synthèse, étude des relations structure-activité d'inhibiteurs sélectifs de la phospholipase A2 de groupe II, toxicité et modélisation moléculaire
La réaction inflammatoire est un processus bénéfique pour l'organisme dans la mesure où elle assure sa défense. Cependant, elle induit aussi des complications sévères qualifiées de pathologies inflammatoires. Dans le cadre de la lutte contre ces pathologies, le rôle des anti-inflammatoires stéroïdiens ou non n'est plus à démontrer, mais ces composés présentent des effets secondaires qui limitent leur utilisation thérapeutique. Les PLA2 humaines sécrétées non pancréatiques (shnp-PLA2) jouent un rôle majeur dans la propagation et l'amplification de l'inflammation. Ces enzymes ubiquitaires hydrolysent la liaison ester en position sn-2 des phospholipides et libèrent l'acide arachidonique et le lyso-PAF, précurseurs majeurs des eicosanoïdes et du PAF, médiateurs lipidiques de l'inflammation. Notre laboratoire a développé, depuis plusieurs années, des séries d'inhibiteurs actifs et sélectifs vis-à-vis de la PLA2 GIIA. Ces molécules sont flexibles et très lipophiles. Nous montrons par dosage fluorimétrique de l'activité enzymatique in vitro que certains de nos molécules induisent une inhibition sélective de la PLA2-II (CI50= 0,029 μM) ; ils sont aussi dépourvus de toxicité. Avec des tests par microtitration cytofluorimétrique en lumière froide, nous mettons en évidence que le taux de radicaux libre (O2°- et H2O2) produit pas les cellules traitées par nos inhibiteurs est inférieur à celui traitées par le LPS 10 μm/mL seul. Une étude de modélisation moléculaire permet de plus de proposer des hypothèses quant au mécanisme d'action de ces inhibiteurs au niveau du site actif de l'enzyme.
Synthèse et étude des relations structure-activité d'inhibiteurs spécifiques de la phospholipase A2 de groupe II
L'inflammation joue un rôle prépondérant dans bon nombre de pathologies. Elle débute par la libération d'Acide Arachidonique grâce à une enzyme appelée la Phospholipase A2.Cet acide est alors transformé sous l'action de multiples enzymes en médiateurs inflammatoires très puissants. A ce jour, les seuls médicaments capables d'inhiber la PLA2 sont les glucocorticoïdes comme la cortisone, mais leurs effets indésirables reconnus ont incité la recherche à créer d'autres médicaments : les Anti-infammatoires non stéroïdiens (AINS), inhibant des enzymes en aval de la PLA2 dans la réaction d'inflammation. Non dépourvus d'effets secondaires, les AINS n'ont pas cependant la propriété de bloquer les autres voies importantes de l'inflammation, enparticulier la formation du facteur d'activation des plaquettes (PAF). Basée sur des analogies avec le substrat, notre laboratoire a découvert depuis 1999 une série de molécules capables de bloquer spécifiquement la PLA2. [...].
Inhibiteurs sélectifs de la phospholipase A2 sécrétée de groupe II A impliquée dans les pathologies inflammatoires
Cette thèse décrit la synthèse et l'évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs potentiels de la phospholipase A2 sécrétée de groupe IIA (sPLA2-IIA), enzyme impliquée dans plusieurs pathologies inflammatoires. Différentes voies de synthèse de nouveaux composés sont développées. L’activité inhibitrice de ces derniers est évaluée grâce à un dosage fluorimétrique. Des tests cellulaires ont été effectués pour estimer leur cytotoxicité et leur effet antioxydant. De plus, à partir des travaux antérieurs concernant une structure pipérazinique N,N’-disubstituée, ce travail a permis d’étudier l’influence de la flexibilité de la pipérazine sur l'activité biologique en la remplaçant par une pipérazinone ou pipérazinedione ou par sa N-acylation. Enfin, une étude de « docking » en modélisation moléculaire a été réalisée afin de proposer des hypothèses quant aux résultats biologiques obtenus et de prédire de nouvelles structures chimiques à synthétiser en vue d’améliorer l’activité inhibitrice.