Modification Du Proc D De Pelliculage D Un Comprim Lib Ration Prolong E Dans Le Cadre D Une Sous Traitance Industrielle
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Modification du procédé de pelliculage d'un comprimé à libération prolongée dans le cadre d'une sous-traitance industrielle
Depuis plusieurs années, les détenteurs d'AMM optent de plus en plus pour l'externalisation de la production de leurs spécialités pharmaceutiques. La relation entre le sous-traitant et le donneur d'ordre se voit évoluer en regard des réglementations. Le partage des responsabilités de la qualité des produits et de la maîtrise des procédés doit être clairement défini. Le sous-traitant se doit de prouver aux autorités et à ses clients le maintien de la robustesse des produits qu'il fabrique, en particulier grâce à la maîtrise des changements réalisés. Après avoir exposé le contexte de la sous-traitance de production et détaillé le processus de maîtrise des changements, l'objectif de ce travail est d'illustrer la maîtrise des changements par l'exemple de la modification du procédé de pelliculage d'un comprimé à libération prolongée, en intégrant la notion de relation de sous-traitance. Grâce aux outils de management de la qualité recommandés par les lignes directrices ICH, comme la Product Quality Review ou la Continuous Process Validation, un sous-traitant peut assurer le maintien de la qualité des produits ainsi que la robustesse des procédés. Ici, une tendance de non-conformité des résultats de dissolution de la spécialité X a abouti à la modification du procédé de pelliculage de ce produit. Les résultats des lots de validation de ce changement permettent de conclure que l'augmentation de la quantité de pelliculage ralentit significativement le profil de dissolution du comprimé à 1h. Cependant, un travail important sur le procédé de granulation reste à envisager afin de ralentir le profil de dissolution à 3h et ainsi supprimer toutes les non-conformités au test de dissolution.
Maitrise des changements d'un procédé de fabrication de comprimés effervescents chez un sous-traitant de l'industrie pharmaceutique
La fabrication de médicament, que ce soit dans le domaine de la sous-traitance pharmaceutique ou par le titulaire de l’Autorisation de Mise sur le Marché, est un processus complexe encadré par un contexte règlementaire, à savoir produire en conformité avec le code la santé publique, les Bonnes Pratiques de Fabrication et selon un procédé de fabrication validé et décrit de façon détaillé dans l’AMM. Ces exigences règlementaires définissent ainsi des conditions de fabrication spécifiques, tant au niveau du procédé que des matières utilisées. Cependant il arrive que, dans la vie d’un produit, certaines modifications aient un impact sur le procédé de fabrication. Il y alors nécessité d’une réévaluation tant d’un point de l’optimisation paramétrique que d’un point de vue règlementaire. C’est dans ce contexte que s’inscrit ce travail de thèse. Il décrit la démarche entreprit par un sous-traitant de l’industrie pharmaceutique lors d’une transposition d’un procédé de fabrication de comprimés effervescents sur des équipements de capacité supérieure mais sans changement de taille de lot.
Pelliculage des comprimés pharmaceutiques en tambour rotatif
Cette étude est consacrée au pelliculage des comprimés pharmaceutiques en tambour rotatif. L'opération de pelliculage met en jeu un certain nombre de processus complexes au sein du même appareil. L'étude indépendante des différents phénomènes élémentaires intervenant au cours du procédé (mélange, pulvérisation, séchage, recouvrement de surface, attrition) constitue le premier objectif de notre travail. A partir de l'ensemble des résultats obtenus sur deux comprimés types à différentes échelles d'appareils (laboratoire, pilote, industrielle), les méthodologies et les lois prédictives proposées permettent d'estimer la cinétique d'attrition et de caractériser l'intensité du mélange. La distribution de la masse de vernis déposé à la surface des comprimés est modélisée par le formalisme du bilan de population. La répartition de la masse de vernis prédite par le modèle est validée sur un lot industriel de comprimés. Afin d'étudier le séchage des vernis de pelliculage sur les comprimés, nous avons conçu une veine de séchage par léchage. Les résultats indiquent que la cinétique de séchage est essentiellement contrôlée par la diffusion de l'eau dans le film déposé à la surface du comprimé. Nous avons déterminé un temps caractéristique du séchage et mis en évidence son rôle clé dans la stabilité du procédé et la qualité pharmaceutique de la forme produite. Outre la compréhension des différents phénomènes élémentaires, l'objectif essentiel de ce travail est l'élaboration d'une base théorique tenant compte de leur couplage au sein du tambour rotatif de pelliculage. Ainsi, à partir de la synthèse des résultats des cinétiques des mécanismes étudiés, nous avons élaboré un modéle de simulation dont les prédictions sont validées à l'échelle industrielle.