Conception Et Synth Se D Une Sonde Base De Cryptophane Pour L Exploration De La Neuro Inflammation Par Irm Du X Non Hyperpolaris
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Conception et synthèse d'une sonde à base de cryptophane pour l'exploration de la neuro-inflammation par IRM du Xénon hyperpolarisé
La neuro-inflammation est un phénomène physiopathologique du système nerveux central (SNC), impliquée dans plusieurs pathologies, qui se traduit par l'apparition précoce de nombreux marqueurs biologiques comme les molécules d'adhésion VCAM-1 et P-selectine. Leur détection et quantification sont des enjeux importants à la fois dans le but d'obtenir un diagnostic précoce et une réponse thérapeutique adaptée. En imagerie médicale, seules la tomographie par émission mono photonique (TEMP) et la tomographie par émission de positrons (TEP) sont utilisées chez l'Homme pour le diagnostic clinique de la neuro-inflammation. L'imagerie par résonnance magnétique (IRM) moléculaire émerge comme une alternative valable et parmi les agents de contraste disponibles, l'utilisation de xénon hyperpolarisé apparaît depuis quelques années comme une option prometteuse. Inerte, non toxique et soluble dans les fluides biologiques, il est détectable à très faible concentration et avec un très bon rapport signal/bruit. Toutefois le xénon reste non spécifique d'une cible biologique, et pour être un agent de contraste utilisable, il doit être vectorisé par un hôte moléculaire capable de l'encapsuler. Parmi ces hôtes, les cryptophanes montrent de très bonnes propriétés d'encapsulation du xénon.Dans une première partie, deux structures de cryptophane comportant des fonctions NHS et maléimide ont donc été synthétisées et greffés sur des anticorps spécifiques de VCAM-1 pour obtenir deux biosondes de la neuro-inflammation. Dans une deuxième partie, une nouvelle méthode de synthèse de cyclotrivératrylènes (CTV) de symétrie C1, intermédiaire clé dans la synthèse de cryptophane, a pu être mise au point. Enfin, elle a été utilisée pour développer une famille originale de cryptophanes comportant un ou plusieurs azotes. Leurs propriétés ont été étudiées par cristallographie et RMN du xénon.
Conception et synthèse de nouveaux cryptophanes pour des applications en IRM du xénon
L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) est une technique prometteuse largement répandue dans les milieux hospitaliers. Elle est non invasive, présente une bonne résolution spatiale et permet de visualiser en profondeur dans un organisme vivant. Elle possède cependant quelques défauts, dont sa faible sensibilité. Pour palier ce problème, il est possible d'utiliser des espèces hyperpolarisables telles que le xénon. Cependant, n'étant spécifique d'aucun récepteur biologique, le xénon nécessite d'être vectorisé. Pour ce faire, des auteurs ont proposé son encapsulation dans une cage moléculaire capable de reconnaître la cible biologique à imager. Les meilleurs candidats à ce jour sont les cryptophanes.Nous nous sommes fixés comme objectif dans cette thèse de concevoir et de synthétiser de nouvelles cages plus adaptées pour les applications en IRM 129Xe ainsi que des biosondes pertinentes pour se rapprocher d'applications in vivo. Dans une première partie de ma thèse, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles cages afin d'étudier et d'affiner les propriétés d'encapsulation du xénon au sein des cryptophanes. Dans les parties suivantes, nous nous sommes concentrés sur la conception de biosondes par fonctionnalisation de cryptophanes déjà décrits pour diverses applications d'intérêt biologique. D'une part, nous avons évalué la possibilité de détecter des métaux de manière plus spécifique et plus sensible grâce à l'IRM xénon hyperpolarisé. D'autre part, nous avons travaillé sur la conception de biosondes bimodales, afin de coupler des techniques complémentaires d'imagerie médicale.
Conception de sondes et nano-sondes à base de lanthanides émettant dans le proche infrarouge pour la microscopie biphotonique
L'objectif de cette thèse est l'élaboration de sondes à base de lanthanide pour la microscopie optique biphotonique. Cette technique d'imagerie complémentaire à l'IRM et au scanner permet une analyse rapide et facile de tissus épais. Afin de permettre l'observation en profondeur, l'absorption et l'émission de la sonde doit se situer dans la zone de transparence biologique [700 - 1200 nm]. L'absorption à deux photons (ADP) est un phénomène d'optique linéaire de troisième ordre par lequel l'état excité est atteint par absorption simultanée de deux photons. De fait, l'excitation à énergie moitié se situe dans la zone de transparence biologique. Les sondes envisagées combineraient les propriétés optiques uniques des lanthanides, telles que des bandes d'émission très étroites allant du visible à l'infrarouge et des durées de vie de luminescence longues, et les avantages de l'ADP, permettant une excitation dans l'IR et une résolution tridimensionnelle. Dans ce contexte, cette thèse décrit l'élaboration de complexes d'europium et d'ytterbium à ligands macrocycliques stables en milieu aqueux et dont la luminescence peut être sensibilisée à deux photons. Ces complexes ont permis l'imagerie de la vascularisation de cerveaux de souris par microscopie biphotonique dans le proche infrarouge. La seconde approche consiste à encapsuler un complexe luminescent dans des nanoparticules desilice formées par la technique sol-gel (collaboration A. Ibanez, institut Néel, Grenoble) afin de protéger le complexe du milieu biologique. Enfin la dernière approche consiste à greffer des complexes de lanthanides à la surface d'une particule de silice par chimie organométallique de surface. Ces travaux ont conduit à la formation de nano-objet très brillants dans le rouge et le proche infrarouge, détectables à l'échelle de l'objet unique par microscopie à deux photons.